Qu'est-ce que le tirzépatide et comment agit-il ?

Une seule chaîne peptidique, deux récepteurs ciblés. Le tirzépatide a été conçu pour imiter à la fois le GIP et le GLP-1, les deux hormones intestinales qui renforcent la sécrétion d'insuline après un repas. Voici comment cette idée se traduit en chimie et en pharmacologie.

Le point de départ : l'effet incrétine

Lorsque l'on ingère du glucose, le pancréas libère davantage d'insuline que si la même quantité de glucose était injectée directement dans le sang. Cette différence, décrite dès les années 1960, porte le nom d'effet incrétine. Elle est due à deux hormones produites par l'intestin : le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), sécrété par les cellules K du duodénum, et le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), sécrété par les cellules L de l'iléon et du côlon.

Les deux hormones sont dégradées en quelques minutes par l'enzyme DPP-4. Toute la difficulté pharmacologique consistait donc à créer des analogues qui résistent à cette enzyme et restent dans la circulation pendant des jours.

Une architecture en trois éléments

1. Un squelette inspiré du GIP. La séquence de 39 acides aminés est construite à partir de celle du GIP humain, avec des positions modifiées pour qu'elle reconnaisse aussi le récepteur du GLP-1.
2. Des résidus non naturels. Des acides aminés de type Aib (acide α-aminoisobutyrique) rendent la chaîne résistante à la DPP-4.
3. Un diacide gras en C20. Fixée par un espaceur, cette chaîne lipidique permet au peptide de se lier à l'albumine plasmatique. Selon le résumé des caractéristiques du produit publié par l'EMA, c'est elle qui prolonge la demi-vie jusqu'à environ cinq jours.

Résultat : une molécule d'environ 4 813 g/mol (formule C225H348N48O68 selon PubChem), atteignant sa concentration maximale 8 à 72 heures après une injection sous-cutanée, avec une biodisponibilité absolue de 80 %. L'état d'équilibre est obtenu après quatre semaines d'administration hebdomadaire.

Deux récepteurs, deux rôles

Les publications de phase précoce montraient déjà, chez la souris, que le tirzépatide améliore la tolérance au glucose en agissant sur les deux récepteurs et réduit le poids et la prise alimentaire davantage qu'un agoniste GLP-1 seul (Coskun et al., Molecular Metabolism, 2018).

Un agoniste volontairement « déséquilibré »

Le tirzépatide ne stimule pas les deux récepteurs avec la même intensité. Une analyse de l'occupation des récepteurs aux doses cliniques montre un engagement plus marqué du récepteur GIP que du récepteur GLP-1 (Willard et al., JCI Insight, 2020). Sur le récepteur GIP, il se comporte comme le GIP natif.

Sur le récepteur GLP-1, il présente en outre un agonisme biaisé : il favorise la production d'AMP cyclique plutôt que le recrutement de la β-arrestine, et provoque moins d'internalisation du récepteur que le GLP-1 lui-même. Dans des îlots pancréatiques isolés, la β-arrestine 1 freine la réponse insulinique au GLP-1, mais pas au tirzépatide. Les auteurs y voient l'une des explications possibles de son efficacité.

Ce que l'on mesure en pratique

• Baisse de la glycémie à jeun et de l'HbA1c chez les personnes diabétiques de type 2.
• Diminution de l'apport alimentaire et du poids corporel, dépendante de la dose.
• Ralentissement de la vidange gastrique, surtout pendant les premières semaines.
• Amélioration de plusieurs marqueurs cardiométaboliques (tour de taille, pression artérielle, lipides) dans les essais SURMOUNT.

Métabolisme et élimination

Comme les autres peptides, le tirzépatide est découpé par des protéases qui scindent sa chaîne peptidique. La partie lipidique subit une β-oxydation et l'on observe une hydrolyse de l'amide. Il est éliminé sous forme de métabolites par les urines et les selles. La clairance apparente moyenne est d'environ 0,06 L/h. Sa demi-vie longue explique qu'en cas d'effet indésirable, la molécule reste présente plusieurs jours après la dernière injection.

Repères chronologiques

Le détail des résultats de chacun de ces essais est présenté au chapitre suivant, essais cliniques SURPASS et SURMOUNT.