Le développement du tirzépatide repose sur deux grands programmes de phase 3 : SURPASS pour le diabète de type 2 et SURMOUNT pour l'obésité. Nous avons retenu les essais qui reviennent le plus souvent dans la littérature et résumé leurs résultats principaux à partir des publications originales.
La phase 2 qui a tout lancé (2018)
Publié dans le Lancet, l'essai de phase 2b a réparti 318 personnes atteintes de diabète de type 2 entre quatre doses hebdomadaires de LY3298176 (1, 5, 10 et 15 mg), le dulaglutide 1,5 mg et un placebo, pendant 26 semaines. La baisse de l'HbA1c allait de −1,06 % (1 mg) à −1,94 % (15 mg), contre −1,21 % sous dulaglutide et −0,06 % sous placebo. Surtout, l'effet ne plafonnait pas avec la dose, ce qui a justifié la phase 3.
Programme SURPASS : diabète de type 2
SURPASS-1 : monothérapie contre placebo
478 participants à un stade précoce de la maladie (HbA1c moyenne de 7,9 %) ont reçu 5, 10 ou 15 mg ou un placebo pendant 40 semaines. L'HbA1c a baissé de 1,87 à 2,07 points, et 31 à 52 % des participants sous tirzépatide ont atteint une HbA1c inférieure à 5,7 %, valeur considérée comme normale, contre 1 % sous placebo. La perte de poids allait de 7,0 à 9,5 kg.
SURPASS-2 : face au sémaglutide 1 mg
Chez 1 879 personnes déjà traitées par metformine, les trois doses de tirzépatide ont fait mieux que le sémaglutide 1 mg à 40 semaines.
| Bras | HbA1c (points) | Écart de poids vs sémaglutide |
|---|---|---|
| Tirzépatide 5 mg | −2,01 | −1,9 kg |
| Tirzépatide 10 mg | −2,24 | −3,6 kg |
| Tirzépatide 15 mg | −2,30 | −5,5 kg |
| Sémaglutide 1 mg | −1,86 | référence |
SURPASS-4 : risque cardiovasculaire élevé
Comparé à l'insuline glargine chez 2 002 personnes à haut risque cardiovasculaire, le tirzépatide a réduit l'HbA1c de 2,43 (10 mg) et 2,58 points (15 mg) à 52 semaines, contre 1,44 sous glargine. Les hypoglycémies étaient moins fréquentes (6 à 9 % contre 19 %) et les événements cardiovasculaires majeurs n'étaient pas augmentés (rapport de risque 0,74).
Programme SURMOUNT : obésité et surpoids
SURMOUNT-1 : l'essai de référence
2 539 adultes obèses ou en surpoids avec au moins une comorbidité, sans diabète, poids moyen de départ 104,8 kg, suivis 72 semaines.
| Bras | Perte de poids moyenne | Perte ≥ 5 % | Perte ≥ 20 % |
|---|---|---|---|
| 5 mg | −15,0 % | 85 % | non rapporté |
| 10 mg | −19,5 % | 89 % | 50 % |
| 15 mg | −20,9 % | 91 % | 57 % |
| Placebo | −3,1 % | 35 % | 3 % |
Les arrêts de traitement pour effet indésirable concernaient 4,3 à 7,1 % des participants sous tirzépatide, contre 2,6 % sous placebo.
SURMOUNT-2 : obésité et diabète de type 2
Chez 938 adultes obèses et diabétiques, la perte de poids à 72 semaines atteignait 12,8 % (10 mg) et 14,7 % (15 mg), contre 3,2 % sous placebo. Comme pour les autres incrétines, la réponse pondérale est plus faible en présence d'un diabète.
SURMOUNT-4 : que se passe-t-il à l'arrêt ?
Après 36 semaines de tirzépatide à dose maximale tolérée (perte moyenne de 20,9 %), 670 participants ont été répartis entre la poursuite du traitement et un placebo. Entre la semaine 36 et la semaine 88, le groupe placebo a repris 14,0 % de son poids, tandis que le groupe traité perdait encore 5,5 %. Sur toute la durée, la perte totale atteignait 25,3 % sous tirzépatide contre 9,9 % après arrêt.
SURMOUNT-5 : le duel avec le sémaglutide
751 adultes obèses sans diabète ont reçu soit le tirzépatide à dose maximale tolérée (10 ou 15 mg), soit le sémaglutide à dose maximale tolérée (1,7 ou 2,4 mg). À 72 semaines : −20,2 % contre −13,7 % de poids, et −18,4 cm contre −13,0 cm de tour de taille.
SURMOUNT-OSA : apnée obstructive du sommeil
Dans deux essais menés chez des personnes obèses souffrant d'apnée modérée à sévère, l'index d'apnées-hypopnées a baissé de 25,3 et 29,3 événements par heure à 52 semaines, contre environ 5 sous placebo. Cette indication figure désormais dans le résumé des caractéristiques du produit européen.
Ce que l'on peut en conclure
- L'effet sur l'HbA1c comme sur le poids augmente avec la dose, de 5 à 15 mg.
- Dans les deux comparaisons directes publiées (SURPASS-2 et SURMOUNT-5), le tirzépatide a fait mieux que le sémaglutide.
- L'effet pondéral dépend de la poursuite de l'administration : l'arrêt entraîne une reprise importante.
- Le profil de tolérance est dominé par les troubles digestifs, détaillés dans la page effets secondaires.
Pour savoir comment les doses étaient augmentées au fil des semaines dans ces essais, consultez la page dosage du tirzépatide dans les essais.